Medicinsk behandling av spridd melanomsjukdom

När melanomtumörer har spritt sig genom blodet kan de orsaka dottertumörer (metastaser) på många ställen i kroppen, inklusive i inre organ som lungor, lever och hjärna. I denna situation är det viktigt med ett multidisciplinärt samarbete mellan olika specialister som till exempel onkolog, kirurg, neurokirurg, patolog och röntgenläkare. Det är också nödvändigt med specialutbildade och erfarna sköterskor som kan stödja och informera patienter och anhöriga om sjukdom, behandlingseffekter och biverkningar med mera. Eftersom utvecklingen på detta område sker mycket snabbt så är det nödvändigt med en tät samverkan mellan specialister av olika slag liksom vårdpersonal och forskare.

Vid spridd melanomsjukdom behöver behandlingen oftast vara medicinsk eftersom det är nödvändigt att effekten når ut i hela kroppen. Med hjälp av läkemedel är avsikten att behandla såväl de tumörer man känner till och att hindra nya tumörer från att utvecklas. Under senare år har man sett att så kallad adjuvant behandling har effekt hos opererade patienter med hög risk för återfall, varför detta nu även införts som rekommenderad behandling. I första hand gäller det patienter som är opererade för spridning av tumör till lymfkörtlar. Den medicinska behandlingen kan förenklat indelas i:

Immunterapi

Immunterapi har studerats länge vid melanom eftersom det är en tumör som immunsystemet bevisligen kan påverka. Man har ibland sett att primära melanomtumörer i huden kan tillbakabildas, sannolikt genom angrepp från kroppens immunförsvar.

Behandlingar med antikroppar som riktar sig mot hämmande molekyler på vita blodkroppar (s.k. T-lymfocyter) kan leda till en kraftig stimulering av immunförsvaret, eftersom de gör så att ”bromsen” på immunförsvaret släpper. Behandlingen gör att immunförsvaret kan angripa tumörceller, men den kan också leda till biverkningar på grund av att immunsystemet reagerar mot kroppens friska vävnader. Immunstimuleringen kan ge långvariga effekter och man har visat att dessa behandlingar kan förlänga överlevnaden vid spridd melanomsjukdom. I Sverige är läkemedlen Opdivo® och Keytruda® (PD-1 antikroppar) och Yervoy® (CTLA-4 antikropp) godkända för behandling mot melanom. Dessa läkemedel ges som dropp i en blodåder på sjukhus.

I första hand används de PD-1 hämmande antikropparna Opdivo® och Keytruda®. Opdivo® och Keytruda® som har visat bättre och snabbare effekt mot melanomtumörer än Yervoy® och mera sällan leder till allvarliga autoimmuna biverkningar. Dock är det vanligt med biverkningar i form av trötthet, hudutslag och påverkan på sköldkörtelns funktion. Dessa läkemedel måste också ges på kliniker med god kunskap och erfarenhet av behandlingarna och i nära samverkan med patienterna, så att biverkningar snabbt kan upptäckas och åtgärdas. Allvarliga biverkningar kan behöva behandlas bland annat med höga doser kortison.

Kombinationsbehandling med både PD-1 och CTLA-4 hämmande antikroppar har prövats och godkänts av Läkemedelsverket. Det kan sannolikt ge ännu bättre effekt hos vissa patienter, men större risk för svåra biverkningar än enbart en PD-1 antikropp.

Målsökande behandling med BRAF/MEK hämmare

Sedan 2002 har man känt till att ungefär hälften av alla melanom (och faktiskt även godartade nevi, födelsemärken) har en mutation i en gen som heter BRAF. Denna förändring gör att BRAF-proteinet blir kroniskt aktiverat och hela tiden signalerar till cellen att dela sig ohämmat. Mutationen har alltså stor betydelse för tumörutvecklingen och nya läkemedel (BRAF-hämmare) har tagits fram som riktar sig mot det muterade proteinet, eller mot andra proteiner i samma signaleringskedja, t.ex. MEK (MEK-hämmare). Dessa behandlingar ges således enbart till patienter med melanom som har BRAF-mutationer, och ett tumörprov måste genetiskt analyseras innan man vet om den enskilde patienten har denna typ av förändring. BRAF-mutationer är vanligare hos yngre melanompatienter och mer sällsynta hos äldre. Behandling av individer med BRAF-mutationen ger ofta snabba och påtagliga förbättringar av sjukdomen. Tyvärr utvecklas ofta resistens förr eller senare. Det pågår ett intensivt forskningsarbete för att förstå, förebygga eller kringgå denna resistens.

Zelboraf® och Tafinlar®, Braftovi®, är de BRAF-hämmare som är godkända av Läkemedelsverket. Läkemedlen intas i tablettform 1–2 gånger dagligen, oftast under lång tid. Läkemedlen har lika bra effekt men olika biverkningar: kraftigt ökad solkänslighet (Zelboraf®) respektive feber (Tafinlar®). Samtliga BRAF-hämmare ger även ökad risk för utveckling av skivepiteltumörer i huden, ledvärk, trötthet, hudutslag m.m.

Numera ges oftast kombinationsbehandling med BRAF-hämmare och MEK-hämmare, t ex Tafinlar® i kombination med Mekinist®, Zelboraf® i kombination med Cotellic® eller, Braftovi® i kombination med Mektovi®. Förutom bättre effekt, har dessa kombinationer även fördelen att den ökade risken för skivepiteltumörer i huden elimineras.

Behandling med onkolytiska virus

Talimogen laherparepvec (T-VEC, Imlygic®) är ett genmodifierat virus som är godkänt för behandling vid spridd melanomsjukdom. Detta läkemedel injiceras direkt i en eller flera ytliga tumörer upprepade gånger med 2–3 veckors mellanrum enligt ett specifikt doserinsschema. Viruset infekterar och dödar tumörceller och bildar även en tillväxtfaktor som stimulerar de vita blodkropparna. Genom detta kan man förutom effekt på de tumörer som injicerats även få en allmän immunstimulerande effekt, som dock inte är lika stark som med checkpoint hämmare. Användande av Imlygic® kräver speciella säkerhetsåtgärder. Imlygic® har hittills inte fått någon användning i Sverige. Eventuellt kan Imlygic® komma att kombineras med andra läkemedel, som t ex checkpoint hämmare.

Cytostatikabehandling

Denna behandling benämns ofta med det avskräckande namnet ”cellgiftsbehandling”, trots att läkare aldrig har för avsikt att förgifta sina patienter. Cytostatikabehandling är välbeprövad och bygger på att ge läkemedel som direkt dödar tumörceller.  Cytostatikabehandling vid spridd melanomsjukdom har tyvärr sällan bra effekt, därför prövas den som regel bara när andra behandlingar inte längre fungerar eller är olämpliga för att använda. De vanligaste medlen som används vid melanom är DTIC (Dakarbazin®) och temozolomid (Temodal®). De fungerar på samma sätt, men DTIC ges som dropp i en blodåder till skillnad från temozolomid som intas som kapslar. Båda läkemedlen ges i upprepade behandlingscykler, där varje ny behandling påbörjas med 3­–4 veckors mellanrum. En mindre del patienter får en riktigt bra effekt av behandlingen, men hos flertalet hjälper den inte. Behandlingseffekten brukar bedömas vid utvärdering efter ca 3 månader. Tyvärr finns ännu inga sätt att förutsäga vilka patienter som kommer att ha nytta av behandlingen. Ny forskning hoppas på att lösa denna gåta.

Biverkningar av behandlingen är bland annat illamående och kräkningar. Detta går att förebygga med effektiva läkemedel (antiemetika). Andra biverkningar är påverkan på blodbildningen i benmärgen, med ett minskat antal vita blodkroppar och blodplättar till följd, som kan leda till övergående infektionskänslighet och blödningar/blåmärken. På sikt kan behandlingen även ge blodbrist på grund av minskat antal röda blodkroppar. Man måste därför kontrollera blodprover innan varje ny behandling påbörjas för att se att benmärgen återhämtat sig. Det är mycket sällan biverkningarna är så svåra att patienter måste avbryta behandlingen. Andra cytostatika som används vid melanom är taxaner: paklitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®); samt platina-preparat som cisplatin (Platinol®) och karboplatin (Paraplatin®).

Sammanfattning

De första stegen har tagits mot ett mer personligt medicinskt omhändertagande där patienter med melanomtumörer inte längre behandlas schablonmässigt på samma sätt. Vi är på god väg mot individualiserade behandlingar, som kommer att ta hänsyn både till den enskilde patientens tumörbiologi men också egenskaper hos patientens friska celler och organ.  Eftersom det finns behov av att utveckla behandlingen med dessa målsättningar bedrivs många kliniska studier och forskningsprojekt. Många patienter med spritt melanom kommer att tillfrågas om deltagande i studier.

Källa: Johan Hansson, professor och forskargruppsledare vid institutionen för onkologi–patologi, Karolinska Institutet

Uppdaterad: 2020-05-19