Nordic Melanoma Meeting, Reykjavik, Island, 11-13 oktober 2023

Melanomföreningen hade förmånen att få delta i det 15:e Nordiska Melanom-Mötet (NMM) som hölls i Reykjavik 11-13 oktober 2023, ett möte om melanomforskning- och behandling. Patientföreträdare från de nordiska länderna erbjöds bidrag till resa och uppehälle av NMM, vilket vi är mycket tacksamma för. Detta generösa bidrag gav oss patientföreträdare inte bara möjlighet att fördjupa oss i den senaste forskningen om melanom, vi fick också ett utmärkt tillfälle att lära känna våra nordiska kolleger och planera ett framtida djupare samarbete.

Konferensen som hölls i det spektakulära konsert- och kongresshuset Harpa i Reykjaviks hamn var mycket väl organiserad och vi ger högsta betyg åt arrangörerna Hildur Helgadóttir, Berglind Ósk Einarsdóttir och Eiríkur Steingrímsson.

Island är ett litet land med en storslagen natur och ett språk som minner om det som en gång talades i Norden. Islänningarna är stolta över sitt språk och skapar egna beskrivande ord. Följaktligen heter ”melanom” sortuæxli, vilket betyder svartväxt på svenska.

Sessionerna var indelade i olika ämnesområden med inledande längre föreläsningar följda av kortare presentationer och en kort frågestund efter varje talare. Immunterapi och dess biverkningar var så klart givna ämnen. Annat som togs upp var behandling av högriskpatienter, kirurgi, biomarkörer och ögonmelanom för att nämna några. Nedan följer en kort sammanfattning med kommentarer.

Teledermatoskopi

Som ett pilotprojekt på uppdrag av Socialstyrelsen introducerades teledermatoskopi i Stockholmsregionen 2015. Projektet har varit framgångsrikt och kortat väntetiderna avsevärt från melanomdiagnos till operation. Teledermatoskopet är en tillsats som används till en vanlig mobilkamera för att ge högupplösta bilder av hudförändringar. Behandlande vårdcentral sänder bilderna elektroniskt till en hudspecialist som utvärderar dem. Därmed kan onödiga operationer undvikas samtidigt som väntetiderna från diagnos till operation kan minska. Som exempel kunde 218 misstänkta förändringar av 433 bekräftas vara melanom. Metoden är numera införd i hela Stockholmsregionen och blir allt vanligare i övriga regioner. Karina Schultz, hudläkare vid Karolinska universitetssjukhuset presenterade projektet.

T-cellterapi

Inge-Marie Svane, Köpenhamns universitet beskrev en metod att hjälpa de patienter som inte svarar på immunterapi, vilket är ungefär hälften. T-cellterapi är en personlig behandling där man utgår från patientens egna T-celler. Dessa utvinns ur en tumörbit och uppförökas i laboratorium innan de återförs till patienten någon månad senare. Knappt en miljon celler har då blivit till 100 miljarder. Patienten behandlas under tiden med starka cellgifter för att slå ut befintliga immunceller innan T-cellerna förs tillbaka. Det är en tuff behandling och alla patienter får svåra biverkningar under tiden, men resultaten är lovande. 20 % av patienterna uppnådde tumörfrihet och bedöms ha goda chanser till långvarig effekt. Denna behandling är ännu inte godkänd i Sverige, men om den blir det, kan den vara till stor hjälp för många. Man har provat samma behandling på patienter med ögon- och slemhinnemelanom och sett viss effekt, dock inte varaktig.

Tertiära lymfoida strukturer i melanom

Göran Jönsson, professor vid Lunds universitet, blev tidigare i år utsedd till årets cancerforskare.

Hittills har forskningen om immunterapi med checkpointhämmare varit fokuserad på T-celler som är den celltyp som påverkas när bromsmolekyler på T-cellernas yta blockeras och gör dem mer aggressiva mot cancern. Göran Jönssons forskning har visat att en annan sorts immunceller, så kallade B-celler, ansamlas i tumörerna hos dem som blir hjälpta av checkpointhämmare. Dessa ansamlingar som finns hos 60 % av patienterna kallas tertiära lymfoida strukturer och är en slags immunologiska fabriker som hjälper till att hålla igång immunförsvaret mot cancern. Man försöker nu förstå varför dessa strukturer inte bildas hos alla och hoppas att kunskapen ska leda till att man på sikt kan hjälpa dem som nu inte har nytta av immunterapi.

Behandling av stadium ll- och lll-melanom

Patienter i stadium ll behandlas idag inte med immunterapi i Sverige trots att vi vet att stadium llB och C är allvarligare än stadium lllA och B. Jason Luke, University of Pittsburgh diskuterade värdet av sådan behandling även för dessa högriskpatienter. Behandlingen skulle minska risken för återfall, men samtidigt skulle väldigt många patienter behandlas i onödan med risk för allvarliga biverkningar. Jason Luke lutade ändå åt att denna grupp bör ges immunterapi. Det finns många argument både för och emot. Ett argument för att behandla är att patienten mår psykiskt bättre av att veta att allt görs för att hindra återfall. Det är angeläget att få fram biomarkörer så att rätt patienter behandlas. Han konstaterade att neoadjuvant behandling verkar ge bäst resultat. Det innebär några omgångar med PD1-hämmare (Nivolumab eller Pembrolizumab) innan de angripna lymfkörtlarna avlägsnas operativt. Neoadjuvant behandling rekommenderas nu i det svenska vårdprogrammet.

Hildur Helgadottir, onkolog vid Karolinska sjukhuset, redogjorde för en svensk registerstudie (SweMR) om värdet av adjuvant behandling för total-överlevnad vid stadium lll-melanom, dvs. behandling med immunterapi med PD1-hämmare eller målinriktad behandling med BRAF + MEK-hämmare efter att man avlägsnat huvudtumör och lymfkörtelmetastaser. Man vet sedan tidigare att den återfallsfria överlevnaden blir längre med adjuvant behandling, men inte om den totala överlevnaden påverkas. I studien jämfördes data från 634 patienter före införandet av adjuvant behandling (2016 till juni 2018) med 737 patienter som fått behandling (juli 2018 till 2020). Resultatet visade ingen signifikant skillnad i total överlevnadstid mellan grupperna efter 3 år. Då immunterapi är extrem kostsam och i många fall ger svåra biverkningar, med ibland bestående skador, är slutsatsen att man noga bör utvärdera de rådande rekommendationerna. Statistiskt är det så att 6 eller 7 patienter måste behandlas för att man ska hindra återfall hos 1. Av dessa kommer flertalet att drabbas av svåra biverkningar. Om fler patienter drabbas av spridd sjukdom är detta också kostnadskrävande, så valet är inte helt självklart. Man måste också beakta oron som utebliven behandling skapar hos patienten.

Vi patientföreträdare anser att 3 år är för kort tid för att kunna uttala sig om totalöverlevnaden och ser fram emot hur resultatet eventuellt kommer att förändras över tid. Och att som stadium lll-patient behöva vänta på fjärrmetastaser för att få behandling känns inte alls bra. Totalöverlevnaden är inte alltid det viktigaste, progressionsfri överlevnad kan i vissa fall vara viktigare med tanke på livskvalité. Ganska ofta har inte vi patienter tid att vänta på studieresultat om total-överlevnad.

Uppföljning av stadium ll- och lll-melanom

Neel Maria Helvind från Köpenhamns universitet redovisade siffror på stadiumspecifika risker för återfall och överlevnad efter 5 år hos patienter med melanom i stadium llB – lll. Här bekräftas tidigare kunskap att helt mot vad man skulle kunna förvänta sig, har patienter med stadium llB och llC en sämre prognos än de med stadium IIIA och IIIB. Man visade också att bland återfallen var 56.8 % fjärrmetastaser.

Stadium	Återfall (%)	Dödlighet (%)
llB	31	19
llC	36	23
lllB	31	14

I samma studie undersöktes värdet av uppföljning med röntgen. Under två år följdes patienter med eller utan PET-CT-röntgen och man kunde visa att fler återfall upptäcktes bland de röntgade patienterna och man fann dem i ett tidigare stadium. Man fann så mycket som 51 % fler fjärrmetastaser i den röntgade gruppen vilket tydligt visar värdet av radiografisk uppföljning.

Ylva Naeser, Uppsala Universitet och Universitetssjukhus, redovisade ett delresultat efter 3 år av den svenska TRIM-studien. Målet är att mäta totalöverlevnaden efter 5 år hos högriskpatienter, dvs. stadium llB och C, samt stadium lll. Idag följs dessa patienter upp utan vare sig röntgen eller blodprov. Istället erbjuds en klinisk undersökning var 6:e till var 12:e månad i 3 år. I TRIM-studien lottades hälften av patienterna till röntgenuppföljning med PET/CT eller DT efter 6, 12, 24 och 36 månader, samt blodundersökning för att ta reda på om schemalagd helkroppsavbildning leder till bättre resultat för patienten avseende totalöverlevnad och återfallsfri överlevnad.

Resultatet visade ingen skillnad i överlevnad efter 3 år. Vi ser fram emot långtidsresultat av TRIM-studien! Hittills skiljer den sig markant från den danska undersökningen.

Sentinel Lymph node kirurgi, eller portvaktskirurgi, SLN

Portvaktskörteln kallas den lymfkörtel dit cancern brukar sprida sig först. Genom att avlägsna denna kirurgiskt är förhoppningen att ytterligare spridning ska hindras. Vid melanom på överkroppen brukar spridning ske till lymfkörtelstationen i armhålan. När melanomet finns på benen är det vanligen till ljumsken. Om patienten har ett melanom som ska behandlas med immunterapi diskuteras nu ifall lymfkörtelkirurgi möjligen kan undvikas.

Rekommendationerna skiljer mellan olika cancerstadier och länder. Kirurgen Tina Hieken Mayo Clinic, USA studerar vilka patienter som har mest nytta av ingreppet och när det kan undvikas.

Danska Karoline Kristjansen från Aalborg Universitetssjukhus hade undersökt kroppens inflammatoriska respons vid sentinel node-kirurgi och uttryckte farhågor att det oundvikliga inflammatoriska svaret timmarna efter operation skulle kunna bidra till överlevnad av mikrometastaser.  

Uvealt melanom

Lars Ny och Roger Olofsson Bagge vid Göteborgs universitet har specialiserat sig på melanom i ögonen. Det är en ovanlig och allvarlig diagnos, endast cirka 80 fall upptäcks i Sverige årligen. Uvealt melanom sprider sig främst till levern och går inte att bota med immunterapi eftersom tumörerna har få mutationer och därmed undgår upptäckt av vårt immunförsvar. En medicin vid namn Tabentafusp kan hjälpa en mindre del av de drabbade, detta preparat har dock inte blivit godkänt för användning i Sverige. Lars Ny redogjorde för försök att använda TILs, alltså tumörinfiltrerande lymfocyter, där man utvinner lymfocyter ur en levermetastas och efter uppförökning återför dem till levern där de ska verka lokalt. Tre patienter har behandlats det senaste halvåret och resultaten verkar ännu lovande.

Roger Olofsson Bagge använder en metod där levern isoleras från blodomloppet. Sedan tillförs ett celldödande ämne samtidigt som temperaturen höjs i levern. Efter denna lokalt verkande behandling får patienten immunterapi med Ipilumab/Nivolumab 1:3.

Könsspecifika skillnader

Veronique Delmas, Institut Curie, Paris, redogjorde för könsspecifika skillnader i metastasering. Östrogen ger en ökad cancerrisk och kvinnor i fertil ålder drabbas oftare av melanom. Det är inte så ovanligt att melanomet debuterar i samband med graviditet när immunförsvaret är nedsatt. Hos äldre personer är det fler män än kvinnor som drabbas.

Johan Franzén från Karolinska institutet redogjorde för könsspecifika skillnader gällande biverkningar av immunterapi. Kvinnor drabbas oftare av biverkningar, även svårare, och tvingas i högre grad avbryta immunterapin i förtid.

Patientperspektivet

Patienter med stadium lll- och lV-melanom inbjöds via de nordiska patientorganisationerna 2020 att delta i en enkät om hur nöjda man var med bemötandet i vården. 146 patienter svarade, varav 35 % från Sverige. Knappt hälften var nöjda med hur de fick sitt diagnosbesked. Ca en fjärdedel tyckte att de inte fått möjlighet att välja behandling, vilket nog kan förklaras med att det ofta inte finns alternativ. Många patienter kände heller inte till sin BRAF-status, vilket är viktigt för att förstå vilka behandlingsmöjligheter som finns. Här behövs bättre information till patienterna.

Studien presenterades av Henrik Jespersen från Radiumhospitalet i Oslo. Vi patientföreträdare kände oss lite förbigångna, här hade vi kunnat bidra med kunskap och erfarenhet. Det är ju trots allt för vår skull all forskning bedrivs. Nästa gång kanske vi får vara med!  

Avslutande diskussion

En panel bestående av framstående onkologer, hudläkare och en kirurg fick resonera kring ett antal kontroversiella frågor om behandlingar och åsikterna gick ofta isär.

Gällande behandling av stadium lV-melanom diskuterades om man bör avsluta/pausa behandlingen exempelvis sex månader efter total remission (inga spår av tumörer kvar), eller alltid fortsätta i totalt två år? Här var åsikterna delade. Immunterapin är kostsam och ger ofta många och svåra biverkningar på både kort och lång sikt, vilket talar för att pausa behandlingen om samtliga metastaser försvinner tidigt. Samtidigt vet man inget om riskerna med ett tidigt behandlingsslut. Bör behandlingen fortsätta längre är två år om metastaser finns kvar, är en annan fråga som det råder delade meningar om.

Efter avslutad behandling ska patienterna följas upp under en längre eller kortare tid för att upptäcka eventuella återfall. Här skiljer metoder och rekommendationer sig åt mellan länder och forskarna var inte eniga om vad som är bäst.

Alla är överens om vikten av att finna markörer för att på förhand kunna avgöra vilka som kommer att svara på immunterapi. Det är bara ungefär hälften som gör det idag. Övriga behandlas i onödan till stora kostnader och mycket lidande på grund av alla biverkningar. Inom en snar framtid hoppas man kunna ställa diagnos och upptäcka återfall med hjälp av markörer. Ett blodprov skulle då till exempel kunna påvisa cirkulerande tumör-DNA på ett tidigt stadium.

Biverkningar av immunterapi är inte enbart av ondo. Patienter som inte fick återfall under sin behandling hade oftare biverkningar. Minst en svår biverkning under de tre första behandlingsmånaderna är korrelerat till en längre återfallsfri tid och bättre överlevnad. Dock finns det många som slipper biverkningar och ända klarar sig bra.

Mycket arbete sker på molekylär nivå för att karaktärisera tumörer och signalvägar för att med tiden kunna utveckla behandlingar också för dem som inte blir hjälpta av immunterapi. Mer kunskap på detta område kan också leda till skräddarsydda behandlingar.

Att behandla organtransplanterade med immunterapi är vanskligt då risken för avstötning av det transplanterade organet ökar när kroppens immunsystem triggas att gå på högvarv. Organtransplanterade får immunnedsättande mediciner för att hindra avstötning. Trots det var forskarna eniga om att det är värt risken att behandla patienter med njurtransplantat. Dock skulle risken vara alldeles för stor att ge immunterapi till patienter med hjärt- eller levertransplantat.

Stora forskningsresurser satsas världen över på att förstå mekanismerna bakom melanom. Då melanom är en så komplex sjukdom som kan ta sig många olika uttryck finns inte en förklaring för alla. Melanom i huden skiljer sig från melanom i ögon, slemhinnor, under naglar och fotsulor. Immunterapin har revolutionerat melanomvården. Idag lever cirka hälften av patienterna med spridd melanomsjukdom länge, resultat från studier finns idag upp till 6 år, till skillnad från tidigare då dessa patienter sällan överlevde mer än ett år.

Onkologer, hudläkare och kirurger bidrar alla med sin kunskap för att förstå sjukdomen och finna nya vägar till behandlingar. På några års sikt kan vi förhoppningsvis se nya behandlingar, ofta individanpassade, som ska ge lång överlevnad, kanske till och med bot och en god livskvalitet.

Årligen insjuknar nu fler än 5000 personer i melanom i Sverige. Det är en rekordstor ökning de senaste 15 åren som till största delen kan förklaras av svenskarnas aningslösa solande från 1960-talet och framåt. Det är oerhört viktigt att sprida kunskap om UV-ljusets betydelse för uppkomsten av melanom. Kostnaderna för melanomvården är skenande och det mänskliga lidandet stort.

Ingrid M. Rading