Om behandlingar

Targeted therapies

Ett viktigt område är forskningen förbättringen av så kallade ”Targeted therapies” – målsökande behandlingar, som har utvecklats genom att man det senaste decenniet har lärt sig mycket mer om melanomtumörernas biologi. Sedan 2002 har man känt till att ungefär hälften av alla melanom (och faktiskt även godartade nevi, födelsemärken) har en mutation i en gen som heter BRAF. BRAF-mutationer är vanligare hos yngre individer. Mutationen har stor betydelse för tumörutvecklingen och nya läkemedel (s.k. BRAF-hämmare och MEK-hämmare) har tagits fram som riktar sig mot mutationen. I studier har det visat sig att denna behandling hos individer med BRAF -mutation ofta ger snabba och stora förbättringar av sjukdomen och detta har lett till att den första BRAF-hämmaren, vemurafenib (Zelboraf®) registerats för användning. Tumörminskningen håller i sig betydligt längre än behandling med cytostatika, men tyvärr utvecklas resistens förr eller senare. Nu arbetar forskare med att hitta olika kombinationsbehandlingar för att motverka resistensen.

Studier av kombination av BRAF-hämmare och medel som hämmar samma signalväg (MEK-hämmare) har visat lovande resultat och jämförande studier på patienter väntas snart rapporteras. Förutom BRAF-mutation, som finns hos ca 50 % av melanompatienternas tumörer har man visat att ca 20 % av tumörerna har mutation i NRAS, en mutation som bland annat aktiverar BRAF och leder till tumörutveckling. Nyligen har effekter på tumörer med NRAS mutationer visats med behandling av de ovannämnda MEK-hämmarna. Om detta bekräftas innebär det att ca 70-80% av alla patienter med melanomtumörer kan erbjudas målsökande behandling.  I framtiden kommer det sannolikt inte vara tillräckligt att testa tumörer enbart för BRAF-mutationer. Det finns även andra faktorer som påverkar behandlingseffekten.  En cocktail av olika slags behandlingar kan vara nyckeln till framgång.

Immunterapi

Immunologisk forskning
Mycket forskning pågår för att utveckla nya metoder för immunologisk behandling, bland annat behandling med vita blodkroppar, vaccinbehandling och försök med genmodifierade virus. Det är viktigt att påpeka att dessa behandlingar är på forskningsstadiet och ej godkända för allmän användning i sjukvården.

Cellbehandling
Denna behandling går ut på ”skörda” vita blodkroppar från patientens blod eller tumör, därefter stimulera dem mot melanomtumör samt odla (expandera) dem i stora mängder i laboratoriet. Sedan ges dessa celler tillbaka till patienten, tillsammans med immunstimulerande cytokiner. Patienten förbehandlas ibland för att få bort celler som hämmar immunförsvaret.  Målsättningen är att få immuncellerna att angripa tumören. På enstaka stora centra (t ex National Cancer Institute) har imponerande resultat uppnåtts hos patienter med spridd melanomsjukdom. Denna form av behandling prövas även i Sverige i begränsad omfattning.

Vacciner
Olika typer av vacciner prövas för att stimulera immunförsvaret. Dels har ospecifika vacciner av upplösta (lyserade) melanomceller använts. Man har också använt delar av eller hela molekyler som finns hos melanomceller (proteiner, peptider, gangliosider) för att specifikt stimulera immunförsvaret. Vacciner prövas både vid spridd melanomsjukdom (stadium IV) och efter operation av lymkörtelmetatstaser (stadium III) för att förebygga återfall. Tyvärr har hittills  inga övertygande positiva resultat av vaccinbehandling vid melanom presenterats.

Genmodiferade virus
Det mest utvecklade exemplet är ett DNA-manipulerat virus (TVEC, tidigare kallat OncoVEXGM-CSF) som innehåller genen för en immunstimulerande cytokin (GM-CSF). Viruset injiceras direkt i en melanommetastas och infekterar och dödar tumörcellerna. När viruset förökas, bildas den immunstimulerande cytokinen (GM-CSF) i tumören och drar till sig immunförsvarets celler. På samma gång frisätts melanom-antigen från de sönderfallande tumörcellerna.  Den injicerade tumören påverkas alltså direkt samtidigt som immunförsvaret stimuleras mot melanom-antigen, vilket kan leda till indirekta effekter på andra metastaser hos patienten. TVEC finns idag inte tillgängligt i Sverige, men resultaten av en fas-III studie[VB1]  kommer sannolikt att presenteras under 2013.

Olika sorters immunterapi har länge använts för att behandla malignt melanom.  En typ av immunterapi som fortfarande betraktas som experimentell kallas för cellbehandling. Denna behandling går ut på att i laboratorium stimulera vissa av kroppens egna lymfocyter (vita blodkroppar, s.k. cytotoxiska T-celler) mot melanomtumörer, odla upp (expandera) ett stort antal av dessa och sedan ge dem tillbaka till patienten som ett dropp i en blodåder. Lymfocyterna samlas antingen genom att blodådern kopplas till en apparat som sorterar fram dem (leukaferes) eller genom att man tar fram dem från en bortopererad melanomtumör (TIL). Förkortningen står för ”tumörinfiltrerande lymfocyter”.  

I Sverige finns några forskargrupper, i Uppsala och Stockholm, som arbetar med cellbehandlingar. En av de mest kända forskarna inom området är Steven Rosenberg från USA. Hans studier med TIL har visat goda resultat för ca 20 % av de behandlade patienterna och resultatet håller i sig ibland under lång tid.

Antikroppar
På lymfocyterna finns flera viktiga immunreglerande molekyler, bl. a CTLA-4, PD-L1 och PD-1. Antikroppar mot CTLA-4 har visat goda effekter på melanomtumörer och har nu registrerats i Sverige som ett läkemedel (Yervoy ®) – se avsnittet om behandling. Flera olika antikroppar mot PD-1 och PD-L1 prövas nu på patienter i kliniska studier. PD-1 hämmande antikroppar har i tidiga studier visat bättre effekter än ipilimumab, eftersom de ger bättre och snabbare effekt mot tumörerna och saknar flera av de allvarliga autoimmuna biverkningarna hos ipilimumab.

Kombinerade behandlingar
Vid andra tumörsjukdomar, som t ex tumörsjukdomar i blodbildande organ, bröstcancer och HIV-infektion har man visat att kombinationer av olika behandlingar kan ge långvariga effekter och kontroll av sjukdomen. Det är sannolikt att detta kommer att visa sig gälla även för melanom, som är en tumörsjukdom där tumörerna ofta snabbt kan anpassa sig och utveckla resistens. En intressant möjlighet är att kombinera målsökande behandling som oftast ger snabb effekt på sjukdomen med immunterapi som ger en långsam men långvarigare effekt. Tyvärr har det nyligen rapporterats att samtidig behandling med de två hittills godkända av dessa respektive läkemedel, vemurafenib och ipilimumab, leder till stor risk för allvarliga leverbiverkningar. Andra modeller som t ex sekventiell behandling kan därför visa sig vara bättre.

Källa: Johan Hansson, Överläkare och Docent vid Radiumhemmet, Karolinska Universitets sjukhuset

Uppdaterad: 2013-05-13