Medicinsk behandling av spridd melanomsjukdom

När melanomtumörer spritt sig genom blodet kan de orsaka dottertumörer (metastaser) på många ställen i kroppen, inklusive inre organ som lungor, lever och hjärna. I denna situation är det viktigt med ett multidisciplinärt samarbete mellan olika specialister som till exempel onkolog, kirurg, neurokirurg, patolog och röntgenläkare. Det är också nödvändigt med specialutbildade och erfarna sköterskor som kan stödja och informera patienter och anhöriga om sjukdom, behandlingseffekter och biverkningar med mera. Eftersom utvecklingen på detta område sker mycket snabbt så är det nödvändigt med tät samverkan mellan specialister av olika slag liksom vårdpersonal och forskare. När det gäller medicinsk behandling av spridd melanomsjukdom, har det hänt betydligt mer de senaste sex åren än de 20 föregående!

Vid spridd melanomsjukdom behöver behandlingen oftast vara medicinsk eftersom det är nödvändigt att effekten når ut i hela kroppen. Med hjälp av läkemedel behandlas såväl de tumörer man känner till, samtidigt som nya tumörer förhindras att utvecklas.

Den medicinska behandlingen kan förenklat indelas i:

  • Immunterapi
  • Målsökande behandling
  • Cytostatikabehandling

Immunterapi

Immunterapi har studerats länge vid melanom eftersom det är en tumör som immunsystemet bevisligen kan påverka. Man har ibland sett att primära melanomtumörer i huden kan delvis tillbakabildas, sannolikt genom angrepp från kroppens immunförsvar. Immunologiska behandlingar indelas i ”specifika behandlingar” – där immunförsvaret stimuleras mot en specifik struktur (ett antigen) på tumörcellerna och ”ospecifika behandlingar” – där immunförsvaret stimuleras allmänt.

Checkpoint hämmare

Nya behandlingar med antikroppar som riktar sig mot hämmande molekyler på vita blodkroppar (s.k. T-lymfocyter) kan leda till en kraftig stimulering av immunförsvaret, eftersom de gör så att ”bromsen” på immunförsvaret släpper. Detta gör att immunförsvaret kan angripa tumörceller, men också leda till biverkningar på grund av att immunsystemet reagerar mot kroppens friska vävnader. Immunstimuleringen kan ge långvariga effekter och man har visat att dessa behandlingar kan förlänga överlevnaden vid spridd melanomsjukdom. I Sverige är 2016 läkemedlen Yervoy® (CTLA-4 antikropp) och Opdivo® och Keytruda® (PD-1 antikroppar) godkända för behandling mot melanom. Dessa läkemedel ges som dropp i en blodåder på sjukhus.

Yervoy® ges vanligen med 4 behandlingar med 3 veckors mellanrum, därefter följs effekten upp med undersökningar, oftast med datortomografi (CT) eller s.k. PET/CT undersökningar. Den starka stimuleringen av immunförsvaret vid Yervoy® -behandling orsakar ibland autoimmuna biverkningar där immunförsvaret angriper normala vävnader. De vanligaste biverkningarna är lindriga, t.ex. i form av hudutslag och lätt diarré, men behandlingen kan ibland orsaka allvarliga biverkningar, som t.ex. tjocktarmsinflammation, inflammation i hypofysen (som leder till hormonbrist) och inflammation i levern. Biverkningarna kommer inte genast utan oftast veckor-månader efter att behandlingen påbörjats. På grund av dessa ibland allvarliga biverkningar skall behandlingen endast ges vid kliniker med god kunskap och erfarenhet av behandling med Yervoy®. Behandlingen måste också genomföras i god samverkan med patienten, så att biverkningar snabbt kan upptäckas och åtgärdas. Allvarliga biverkningar kan behöva behandlas bland annat med höga doser kortison.

De PD-1 hämmande antikropparna Opdivo® och Keytruda® ges varannan, respektive var tredje vecka och ofta under lång tid. Opdivo® och Keytruda® har visat bättre och snabbare effekt mot melanomtumörer än Yervoy® och leder mera sällan till allvarliga autoimmuna biverkningar. Dock är det vanligt med biverkningar i form av trötthet, hudutslag och påverkan på sköldkörtelns funktion. Dessa läkemedel måste också ges på kliniker med god kunskap och erfarenhet av behandlingarna och i nära samverkan med patienterna. Allvarliga biverkningar behandlas på samma sätt som de vid behandling med Yervoy®.

En kombinationsbehandling med både PD-1 och CTLA-4 hämmande antikroppar har provats i kliniska prövningar och nyligen godkänts av Läkemedelsverket. Det kan sannolikt ge ännu bättre effekt hos vissa patienter, men större risk för svåra biverkningar än enbart en PD-1 antikropp.

Behandling med onkolytiska virus

Talimogen laherparepvec (T-VEC, Imlygic®) är ett genmodifierat virus som är godkänt för behandling vid spridd melanomsjukdom. Detta läkemedel injiceras direkt i en eller flera ytliga tumörer. Viruset infekterar och dödar tumörceller och bildar även en tillväxtfaktor som stimulerar de vita blodkropparna. Genom detta kan man förutom effekt på de tumörer som injicerats även få en allmän immunstimulerande effekt, som dock inte är lika stark som med checkpoint hämmare. Användande av Imlygic® kräver speciella säkerhetsåtgärder när behandlingen ges. Imlygic® har när detta skrivs ännu inte börjat användas i Sverige. Eventuellt kan Imlygic® komma att kombineras med andra läkemedel, som t ex checkpoint hämmare.

Målsökande behandling

Sedan 2002 har man känt till att ungefär hälften av alla melanom (och faktiskt även godartade nevi, födelsemärken) har en aktiverande mutation i en gen som heter BRAF. Denna förändring gör att BRAF-proteinet blir kroniskt aktiverat och hela tiden signalerar till cellen att dela sig ohämmat. Mutationen har alltså stor betydelse för tumörutvecklingen och nya läkemedel (s.k. BRAF-hämmare) har tagits fram som riktar sig mot det muterade proteinet, eller mot andra proteiner i samma signaleringskedja, t.ex. MEK (MEK-hämmare). Behandling av individer med BRAF-mutationen ger ofta snabba och påtagliga förbättringar av sjukdomen. Tumörminskningen håller i sig betydligt längre än behandling med cytostatika, men tyvärr utvecklas ofta resistens förr eller senare. Det pågår ett intensivt forskningsarbete för att förstå, förebygga eller kringgå denna resistens.

Olika kombinationsbehandlingar testas för att motverka resistensen. Läkemedel i denna kategori som är godkända för behandling av spritt melanom är BRAF inhibitorerna Zelboraf® och Tafinlar®, samt MEK inhibitorerna Mekinist® och Cotellic® . Kombinationsbehandlingar med BRAF-hämmare och MEK-hämmare har visat sig ge bättre effekt och biverkningsprofil än enbart BRAF-hämmare. Dessa behandlingar ges således enbart till patienter med melanom som har BRAF-mutationer, och ett tumörprov måste genetiskt analyseras innan man vet om den enskilde patienten har denna typ av förändring. BRAF-mutationer är vanligare hos yngre melanompatienter och mer sällsynta hos äldre.

Zelboraf® och Tafinlar®, är de två BRAF-hämmare som är godkända av Läkemedelsverket. Läkemedlen intas i tablettform dagligen morgon och kväll, oftast under lång tid. Läkemedlen har lika bra effekt men olika biverkningar: kraftigt ökad solkänslighet (Zelboraf®) respektive feber (Tafinlar®). Båda läkemedlen ger även ökad risk för utveckling av skivepiteltumörer i huden, ledvärk, trötthet, hudutslag m.m.

Numera ges oftast kombinationsbehandling med BRAF-hämmare och MEK-hämmare, t ex Tafinlar® i kombination med Mekinist®. Förutom bättre effekt, har denna kombination även fördelen att den ökade risken för skivepiteltumörer i huden elimineras.

Cytostatikabehandling

Denna behandling benämns ofta med det avskräckande namnet ”cellgiftsbehandling”, trots att läkare aldrig haft för avsikt att förgifta sina patienter. Cytostatikabehandling är välbeprövad och bygger på att ge läkemedel som direkt dödar tumörceller. De vanligaste medlen som används vid melanom är DTIC (Dakarbazin®) och temozolomid (Temodal®). De fungerar på samma sätt, men DTIC ges som dropp i en blodåder till skillnad från temozolomid som intas som kapslar. Båda läkemedlen har liknande effekter och ges i upprepade behandlingscykler, där varje ny behandling påbörjas med 3-4 veckors mellanrum. En mindre del patienter får en riktigt bra effekt av behandlingen, men hos flertalet hjälper den inte. Behandlingseffekten brukar bedömas vid utvärdering efter ca 3 månader. Tyvärr finns ännu inga sätt att förutsäga vilka patienter som har stor nytta av behandlingen. Ny forskning hoppas på att lösa denna gåta.

Biverkningar av behandlingen är bland annat illamående och kräkningar. Detta går att förebygga med effektiva läkemedel (antiemetika). Andra biverkningar är påverkan på blodbildningen i benmärgen, med ett minskat antal vita blodkroppar och blodplättar till följd, som kan leda till övergående infektionskänslighet och blödningar/blåmärken. På sikt kan behandlingen även ge blodbrist på grund av minskat antal röda blodkroppar. Man måste därför kontrollera blodprover innan varje ny behandling påbörjas för att se att benmärgen återhämtat sig. Det är mycket sällan biverkningarna är så svåra att patienter måste avbryta behandlingen. Andra cytostatika som används vid melanom är taxaner: paklitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®); samt platina-preparat som cisplatin (Platinol®) och karboplatin (Paraplatin®).

Hos många patienter ges mer än en typ av behandling t ex målsökande behandling som om resistens utvecklas efterföljs av behandling med checkpoint hämmare.

Sammanfattning

De första stegen har tagits mot ett mer personligt medicinskt omhändertagande där patienter med melanomtumörer inte längre behandlas schablonmässigt på samma sätt. Vi är på god väg mot individualiserade behandlingar, som kommer att ta hänsyn både till den enskilde patientens tumörbiologi men också egenskaper hos patientens friska celler och organ.  Eftersom det finns behov av att utveckla behandlingen med dessa målsättningar bedrivs många kliniska studier och forskningsprojekt. Många patienter med spritt melanom kommer att tillfrågas om deltagande i studier.

Källa: Johan Hansson, Professor, Överläkare, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna

Uppdaterad: 2016-09-29

För dig som drabbats av malignt melanom